Učinki fluvastatina in valsartana na sistem renin-angiotenzin v primarnih človeških endotelijskih celicah koronark, gojenih in vitroKovačević, Sanja (Avtor) Černe, Darko (Mentor) aterosklerozacelični RASHCAECSAAfluvastatinvalsartanPri razvoju ateroskleroze in srčno-žilnih bolezni ima pomembno vlogo sistem renin-angiotenzin (RAS). Angiotenzin II (Ang II), glavni mediator tega sistema, je visoko izražen v žilni steni. Ang II v arterijski steni sodeluje pri okvari endotelijske funkcije in razvoju aterosklerotičnega plaka. Za preventivo in zdravljenje srčno-žilnih bolezni se uporabljajo statini in inhibitorji RAS, ki imajo poleg primarnih učinkov na znižanje holesterola in krvnega tlaka, tudi protivnetne in antioksidativne pleiotropne učinke, ki vodijo v izboljšanje žilne funkcije. Namen naloge je bil razviti celični model za proučevanje subterapevtskih učinkov fluvastatina in valsartana na celični RAS v primarnih človeških endotelijskih celicah koronarnih arterij (HCAEC). Celice smo po aplikaciji zdravilnih učinkovin tretirali s serumskim amiloidom A (SAA) in določili vpliv SAA in zdravilnih učinkovin na izražanje izbranih genov sistema RAS. Ugotovili smo, da v nasprotju s pričakovanji in literaturnimi viri v HCAEC celični RAS ne obstaja, saj ni izražanja prekurzorja angiotenzinogena (AGT) ter encimov, ki sodelujejo pri njegovi pretvorbi v aktivne mediatorje RAS. Rezultati so pokazali, da SAA ne vpliva na izražanje komponent RAS. Izjema je encim angiotenzin konvertaza (ACE), katerega izražanje SAA celo zniža. V HCAEC se izraža gen za angiotenzinski II receptor tipa 1 (AGTR1), kar bi lahko bilo pomembno, če se Ang II iz krvi po receptorski endocitozi ne razgradi popolnoma in sproščen intracelularno deluje na znotrajcelične receptorje AGTR1 ter tako povzroča učinke RAS intracelularno. SAA deluje proaterogeno, saj poveča izražanje gena za žilno-celično adhezijsko molekulo 1 (VCAM-1), provnetni citokin interlevkin 6 (IL-6), kemokin interlevkin 8 (IL-8) in encim matriks metaloproteinazo 1 (MMP1). Nasprotno pa fluvastatin deluje zaščitno na endotelijske celice, saj poveča izražanje gena za encim endotelijsko sintazo dušikovega oksida (NOS3) ter zmanjša izražanje VCAM-1, IL-6 in IL-8. Ugotovili smo, da ima valsartan manjši vpliv na izražanje izbranih genov kot fluvastatin. Ker so rezultati za fluvastatin ter kombinacijo učinkovin podobni in so učinki valsartana na izražanje izbranih genov majhni, lahko sklepamo, da so ti učinki posledica delovanja fluvastatina. Glede na dobljene rezultate kombinacija učinkovin ne izkazuje sinergističnega delovanja. Našteti učinki SAA, fluvastatina in valsartana na HCAEC najverjetneje niso posredovani preko celičnega RAS, temveč so posledica aktivacije drugih signalnih poti.20192019-06-28 09:29:03Magistrsko delo/naloga108338sl