Sinteza 4-((3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)metil)benzamidnih zaviralcev encima InhAZajec, Živa (Avtor) Hrast, Martina (Mentor) Pajk, Stane (Komentor) tuberkulozazaviralci encima InhAbenzamidni zviralci InhA4-((35-dimetil-1H-pirazol-1-il)metilbenzamidiTuberkuloza je infekcijska bolezen, ki jo povzroča mikobakterija M. tuberculosis in najpo-gosteje prizadene pljuča. Tuberkuloza v svetovnem merilu predstavlja velik zdravstveni problem, saj zaradi nje vsako leto umre 1,3 milijona ljudi. Mikobakterijska celična stena je bogata z lipidi, ključni gradnik pa so mikolne kisline. Encimi, ki sodelujejo pri sintezi mi-kolnih kislin, so ravno zaradi tega glavne tarče učinkovin, ki jih uporabljamo za zdravljenje okužb z M.Tuberculosis. Encim InhA (enoil acilni prenašalni protein) sodeluje pri sintezi mikolnih kislin in je tarča izoniazida, ki je zdravilo prvega izbora. Izoniazid se mora za svoje delovanje aktivirati s peroksidazo KatG. Če pride na genu za KatG do mutacije, postane izoniazid neučinkovit. Zaradi vse pogostejšega pojava sevov, odpornih na izoniazid, razvi-jajo nove direktne zaviralce encima InhA, ki za svoje delovanje ne potrebujejo aktivacije. Eden izmed strukturnih razredov direktnih zaviralcev InhA, ki so jih odkrili z visoko zmo-gljivostnim rešetanjem in so izkazali dober potencial za nadaljnji razvoj, so benzamidni za-viralci encima InhA. V magistrski nalogi smo sintetizirali sedem benzamidnih zaviralcev InhA. V prvem delu magistrske naloge smo sintetizirali 4-((3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)metil)-N-(2-(4-feniltiazol-2-il)ciklopentil)benzamid in 4-((3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)metil)-N-(2-(4-feniltiazol-2-il)cikloheksil)benzamid. Obe molekuli imata kiralni center, zato smo sintezo načrtovali tako, da smo dobili dva diastereomera. Pri biološkem testiranju zaviralne aktivnosti se je izkazalo, da imajo cis in trans derivata spojine s petčlenskim obro-čem in spojina s šestčlenskim obročem zelo podobno zaviralno aktivnost v nizkem mikro-molarnem območju. V drugem delu magistrske naloge smo sintetizirali pet analogov 4-((3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)metil benzamidnih zaviralcev, tako da smo sistematično menja-li substituente, in sicer smo uvedli 2-fenilpiperidin, 2-fenilpirolidin, 2-fenilazetidin, 1-metil-3-fenilpiperazin in 3-fenilmorfolin. Trije analogi so izkazali zaviralno aktivnost v mikromo-larnem območju. Spojini trans 4-((3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)metil)-N-(2-(4-feniltiazol-2-il)ciklopentil)benzamid in (4-((3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)(2-fenilpiperidin-1-il)metanon pa imata tudi zmerno protibakterijsko aktivnost. Z našim delom smo raziskali odnos med strukturo in delovanjem ter preverili, kako različni substituenti vplivajo na zavi-ranje encima InhA.20192019-06-28 09:28:24Magistrsko delo/naloga108328sl