Sinteza dušikovih heterocikličnih analogov 1-propargilpiperidinskega zaviralca monoamino oksidazJurić, Luka (Avtor) Sova, Matej (Mentor) monoamin oksidazamonoamainoksidaza tipa Amonoamainoksidaza tipa BzaviralciWiitigova reakcijapropargilaminisintezni postopkiMonoamin oksidaze (MAO) so flavoencimi, pritrjeni na zunanji del mitohondrijske membrane. Poznamo dve izoformi, MAO-A in MAO-B. Oba sta prisotna v centralnem živčnem sistemu in omogočata oksidativno deaminacijo monoaminov, razlikujeta pa se v substratni specifičnosti, porazdelitvi v tkivih in celicah ter imunoloških lastnostih. Čeprav je lajšanje Parkinsonove bolezni z zaviralci MAO v primerjavi z levodopo skromno, pa je z njimi povezanih manj stranskih učinkov. Prav zato je bilo razvitih že več zaviralcev encimov MAO. Osnova za načrtovanje nam je predstavljal že znan zaviralec MAO-B 4-(4-fluorostiril)-1-(prop-2-in-1-il)piperidin. Njegove analoge smo pripravili tako, da smo 4-fluorofenilni fragment spojine zadetka zamenjali z dušikovimi in žveplovimi heterocikli, na dušikovem atomu pa ohranili propargilno skupino. Uporabili smo večstopenjsko sintezno pot, s katero smo pripravili terc-butil-4-formilpiperidin-1-karboksilat (aldehid) iz piperidin-4-karboksilne kisline. Nato smo pripravili Wittigove reagente (trifenilfosfonijeve soli), ki so v Wittigovi reakciji s pripravljenim aldehidom vodili do cis in trans analogov spojine vodnice z različnimi dušikovimi ali žveplovimi heterocikli. Ugotovili smo, da je sinteza dušikovih heteroaromatskih analogov zaviralcev MAO z Wittigovo reakcijo izredno zahtevna in daje nizke izkoristke. Uspešno smo sintetizirali štiri končne spojine, od tega samo dve z dušikovim heterocikličnim obročem. Vsem sintetiziranim spojinam smo z biološkim testiranjem določili srednjo zaviralno koncentracijo (IC50) oziroma rezidualno aktivnost (RA) na izoliranih rekombinantnih človeških encimih MAO-A in MAO-B. Ugotovili smo, da je najmočnejši sintetiziran zaviralec encimov obeh izoform spojina 27 z vrednostjo IC50 na MAO-A 4,64 microM in MAO-B 1,10 microM. Spojina 27 tako predstavlja dobro izhodišče za nadaljnji razvoj novih zaviralcev MAO-A kot MAO-B, kot potencialnih zdravilnih učinkovin v terapiji nevrodegenerativnih bolezni.[L. Jurić]20192019-01-25 13:38:12Magistrsko delo/naloga106092sl