Sinteza derivatov 3,5-disubstituiranega 1,2,4-oksadiazola kot potencialnih zaviralcev človeškega DNA topoizomereze II[alfa]Bavcon, Sara (Avtor) Sollner Dolenc, Marija (Mentor) Perdih, Andrej (Komentor) topoizomeraza II alfa zaviralci topoizomeraze II alfa sinteze učinkovin protirakave učinkovine 124-oksadiazolnačrtovanje učinkovinRakava obolenja so eden izmed najpogostejših vzrokov smrti ter hkrati kompleksna bolezen z mnogimi faktorji, ki pogojujejo njen nastanek. Zato vseskozi poteka intenzivno raziskovanje novih zdravilnih učinkovin, ki bi učinkoviteje zdravila raznolika rakava obolenja. Uveljavljene tarče za zdravljenje raka so encimi iz družine topoizomeraz, ki sodelujejo pri sproščanju in uvajanju topoloških sprememb v molekulo DNA, ter so ključni za uspešno celično delitev in preživetje celic. Človeška DNA topoizomeraza IIα s svojim kompleksnim katalitičnim ciklom omogoča različne pristope k zaviranju tega encima in posledično zaustavitvi rasti rakavih celic. Zaradi neželenih učinkov, predvsem kardiotoksičnosti nekaterih že znanih topoizomeraznih strupov v terapiji, so nove raziskave usmerjene v razvoj zaviralcev, ki bi delovali na druga, alternativna mesta v katalitičnem ciklu encima.V nalogi smo na podlagi predhodno izvedenega strukturno podprtega načrtovanja sintetizirali novo serijo zaviralcev človeške DNA topoizomeraze IIα (topo IIα), derivate 3,5-disubstituiranega 1,2,4-oksodiazola, za katero smo predpostavili interakcijo z vezavnim mestom za ATP na N-terminalni domeni encima. Kot izhodni spojini smo izbrali 3-aminobenzonitril ter 4-aminobenzonitril. Vse sintetizirane spojine smo ustrezno ovrednotili s pomočjo spektroskopskih metod in jim določili fizikalno-kemijske lastnosti. Pridobili smo tudi 7 komercialno dostopnih spojin, ki so strukturno podobne načrtovanim. 8 sintetiziranih spojin iz tega kemijskega razreda ter komercialno dostopne disubstituirane 1,2,4-oksadiazole smo preizkusili z uporabo in vitro topo IIα relaksacijskega encimskega testa, da smo ovrednotili njihovo zaviralno delovanje in dobili prve informacije o odnosu med strukturo in delovanjem, ki so pomembne za nadaljnji razvoj. 5 spojin iz razreda 1,2,4-oksadiazolov je izkazalo zaviralno aktivnost z določenim IC50 pod 1000 μM, pri tem je najboljše rezultate pokazala spojina 4, ki je imela IC50 140,2 μM. To so tudi prve spojine iz tega kemijskega razreda, ki izkazujejo zaviralni učinek na človeško topoizomerazo IIα. Na podlagi rezultatov sintetiziranih spojin ter komercialno dostopnih derivatov smo tako ugotovili, da je za zaviralni učinek najbolj ugodna meta-meta substitucija fenilnih obročev na mestih 3 in 5 1,2,4-oksadiazola, ter da končne spojine v obliki estrov izkazujejo boljšo zaviralo aktivnost kot kisline. Ovrednotili smo tudi, kateri substituenti niso ugodni za interakcijo s predpostavljenim vezavnim mestom. Rezultati te naloge bodo uporabni pri nadaljnji optimizaciji disubstituiranih 1,2,4-oksodiazolov kot novega razreda zaviralcev človeške topoizomeraze IIα s protirakavim delovanjem.[S. Bavcon]20182018-07-20 07:44:45Magistrsko delo/naloga102140sl