Exploration of the mechanism of transcutaneous auricular vagal nerve electrostimulation and assessment of the acute effect in Parkinson’s disease patients

Van Midden, Vesna Marija (avtor), Pirtošek, Zvezdan (mentor), Kojović, Maja (komentor)

Parkinsonova bolezen (PB) je kronična, progresivna nevrodegenerativna motnja, ki prizadene tako motorične kot nemotorične funkcije, kar znatno zmanjšuje kakovost življenja. Z napredovanjem bolezni simptomi pogosto postanejo manj odzivni na standardno dopaminergično nadomestno zdravljenje (Shulman et al., 2008). Domneva se, da je ta zmanjšana učinkovitost zdravljenja posledica propadanja difuznih nevromodulatornih mrež (DNN) (N. I. Bohnen et al., 2009; Nicolaas I. Bohnen et al., 2006, 2010, 2012, 2013; Chung et al., 2010; Dubois et al., 1987; Müller & Bohnen, 2013; Peterson & Horak, 2016; Yarnall et al., 2011). Transkutana stimulacija avrikularnega vagalnega živca (taVNS), neinvazivna stimulacija avrikularne veje vagalnega živca, je pokazala potencial za aktivacijo ključnih jeder možganskega debla DNN, vključno z nucleus tractus solitarius (NTS), locus coeruleus (LC) in raphe jedri (Frangos et al., 2015; Peterson & Horak, 2016; Sclocco et al., 2019, 2020; Yakunina et al., 2017). V naših študijah smo želeli raziskati mehanizem taVNS in ali lahko izboljša tako na levodopo odzivne kot na levodopo odporne motnje hoje. Izvedli smo štiri študije tako pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo kot pri zdravih posameznikih z uporabo transkranialne magnetne stimulacije (TMS), funkcionalne magnetne resonance (fMRI) in nosljivih senzorjev za oceno učinkov intervencije. Naše raziskave so vodile tri ključne usmeritve, in sicer: 1) raziskati mehanizem taVNS pri zdravih odraslih, ki uporabljajo TMS; 2) raziskati učinek taVNS na odzivne in neodzivne značilnosti hoje na levodopo z uporabo inercialnih senzorjev gibanja; 3) raziskati mehanizem taVNS pri bolnikih z zgodnjo in pozno Parkinsonovo boleznijo z uporabo fMRI. V prvi študiji smo preučili, ali taVNS vpliva na GABAergično in holinergično aktivnost pri zdravih posameznikih z merjenjem intrakortikalne inhibicije z uporabo TMS. V študiji je 30 zdravih udeležencev v dvojno slepi navzkrižni zasnovi prejelo bodisi taVNS pri 100 Hz (taVNS100) bodisi lažno stimulacijo ušesne mečice (sVNS). Opazili smo, da je taVNS povečal intrakortikalno GABAergično inhibicijo (merjeno s kratkolatentno intrakortikalno inhibicijo, SICI), medtem ko ni bilo pomembnega učinka na holinergično inhibicijo (merjeno s kratkolatentno aferentno inhibicijo, SAI). Ugotovili smo, da je lažna stimulacija ušesne mečice zmanjšala SICI. Zato smo izvedli nadaljnjo študijo z uporabo pasivne simulirane stimulacije brez električnega toka (xVNS) in ugotovili, da je zmanjšanje intrakortikalne GABA-ergične inhibicije posledica pričakovanja učinka in ne stimulacije ušesne mečice kot take. V drugi študiji smo raziskali, kako taVNS vpliva na cerebelo-talamo-kortikalno povezljivost z uporabo dveh različnih frekvenc taVNS (100 Hz in 25 Hz; taVNS100 in taVNS25). V tej dvojno slepi študiji je 32 udeležencev opravilo 1 seanso, kjer je bila aktivnost cerebelo-talamo-kortikalne poti ocenjena na začetku in med taVNS100, taVNS25 in simulirano stimulacijo. Aktivnost cerebelo-talamo-kortikalne poti je bila izmerjena s paradigmo TMS, imenovano cerebelarna možganska inhibicija (CBI). Ugotovili smo, da je taVNS100 znatno povečal CBI, kar se je prevedlo v povečano cerebelo-talamo-kortikalno povezljivost, medtem ko se stimulacija s 25 Hz ni razlikovala od simuliranega stanja. Tretja študija je raziskovala učinke taVNS na hojo in obračanje pri 30 bolnikih z napredovalo Parkinsonovo boleznijo. Z uporabo nosljivih senzorjev gibanja smo ocenili parametre hoje, ki se odzivajo na levodopo in se na levodopo ne odzivajo, v treh pogojih: taVNS100, taVNS25 in sVNS. Naši rezultati so pokazali, da je taVNS100 v primerjavi z sVNS povečal hitrost zamaha roke, dolžino koraka in zmanjšal trajanje APA, medtem ko je taVNS25 povečal dolžino koraka, hitrost hoje in zmanjšal trajanje dvojnega 360° obrata. Bolniki s hujšimi motoričnimi simptomi (merjeno z rezultati UPDRS-III) so imeli največ koristi od taVNS. V četrti študiji smo s fMRI raziskali aktivacijo in povezljivost možganskega debla med taVNS pri bolnikih z Parkinsonovo boleznijo. Med slikovnim slikanjem smo ugotovili, da je taVNS pri 100 Hz povečal aktivnost NTS pri udeležencih, pri katerih je bilo mesto začetka degeneracije ipsilateralno od strani stimulacije. Poleg tega je taVNS zmanjšal aktivnost LC ne glede na stran začetka degeneracije, pri čemer je aktivnost NTS pomembno napovedovala spremembe v aktivnosti LC. Analize funkcionalne povezljivosti so nadalje razkrile spremembe v specifičnih možganskih regijah med taVNS, vključno z malim mozgom, transverzalnimi pontinskimi vlakni in insularno skorjo, kar podpira njegove nevromodulatorne učinke, vendar nobena regija ni preživela korekcije po skupinah. Na splošno so naše ugotovitve v vseh štirih študijah poudarile obetaven potencial taVNS pri moduliranju nevrofizioloških in fMRI parametrov, ki nas zanimajo, ter izboljšanju simptomov pri Parkinsonovi bolezni. Pri zdravih posameznikih je taVNS okrepil kortikalno GABAergično aktivnost in cerebelo-talamo-kortikalno povezljivost. Pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo je taVNS izboljšal metriko hoje in spremenil aktivnost možganskega debla. Učinki so bili frekvenčno odvisni, s stimulacijo 100 Hz kaže bolj dosledne koristi. Ti rezultati kažejo, da bi taVNS lahko služil kot dodatno zdravljenje za napredovalo Parkinsonovo bolezen, zlasti pri bolnikih s simptomi, ki se slabo odzivajo na levodopo. Vendar pa so potrebne nadaljnje raziskave za oceno dolgoročnih učinkov in optimizacijo parametrov stimulacije za klinično uporabo.

• Jezik: Angleški jezik
• Ključne besede: vagus, neinvazivna, elektrostimulacijo, taVNS, Parkinsonova bolezen
• Vrsta gradiva: Doktorsko delo/naloga
• Organizacija: MF - Medicinska fakulteta
• Leto izida: 2025
• PID: 20.500.12556/RUL-175814
• Datum objave v RUL: 09.11.2025

Sekundarni jezik

• Jezik: Slovenski jezik
• Naslov: Proučevanje mehanizma transkutane avrikularne vagusne elektrostimulacije in opredelitev akutnega učinka pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo

Izvleček

Parkinson’s disease (PD) is chronic, progressive neurodegenerative disorder that affects both motor and non-motor functions, significantly reducing quality of life. With disease progression symptoms often become less responsive to standard dopaminergic replacement treatments (Shulman et al., 2008). This reduced treatment efficacy is hypothesized to result from the deterioration of diffuse neuromodulatory networks (DNN) (N. I. Bohnen et al., 2009; Nicolaas I. Bohnen et al., 2006, 2010, 2012, 2013; Chung et al., 2010; Dubois et al., 1987; Müller & Bohnen, 2013; Peterson & Horak, 2016; Yarnall et al., 2011). Transcutaneous auricular vagal nerve stimulation (taVNS), a non-invasive technique of stimulating the auricular branch of the vagal nerve, has shown potential in activating key DNN brainstem nuclei, including the nucleus tractus solitarius (NTS), locus coeruleus (LC), and raphe nuclei(Frangos et al., 2015; Peterson & Horak, 2016; Sclocco et al., 2019, 2020; Yakunina et al., 2017). In our studies, we aimed to investigate the mechanism behind taVNS, and whether it could improve both levodopa-responsive and levodopa-resistant gait disturbances. We conducted four studies on both PD patients as well as healthy individuals, using transcranial magnetic stimulation (TMS), functional MRI (fMRI), and wearable sensors to assess the intervention's effects. Three key aims guided our research, namely 1) to investigate the mechanism of taVNS in healthy adults using TMS; 2 to investigate the effect of taVNS on levodopa responsive and unresponsive gait characteristics using inertial motion sensors; 3) to investigate the mechanism of taVNS in early and late PD patients using fMRI. In the first study, we examined whether taVNS influenced GABAergic and cholinergic activity in healthy individuals by measuring intracortical inhibition using TMS. In the study 30 healthy participants underwent either taVNS at 100Hz (taVNS100) or sham earlobe stimulation (sVNS) in a double-blind crossover design. We observed that taVNS increased intracortical GABAergic inhibition (measured by short-latency intracortical inhibition, SICI), while there was no significant effect on cholinergic inhibition (measured by short-latency afferent inhibition, SAI). Interestingly, sham earlobe stimulation decreased SICI. We therefore conducted a follow-up study using passive sham stimulation without electrical current (xVNS) and concluded that the decrease of intracortical GABA-ergic inhibition was caused by anticipation of an effect and not earlobe stimulation per se. In the second study, we explored how taVNS affects cerebello-thalamo-cortical connectivity using two different frequencies of taVNS (100 Hz and 25 Hz; taVNS100 and taVNS25, respectively). In this double-blind study, 32 participants underwent 1 session where the activity of the cerebello-thalamo-cortical pathway was assessed at baseline and during taVNS100, taVNS25 and sham stimulation. The activity of the cerebello-thalamo-cortical pathway was measured by a TMS paradigm called cerebellar brain inhibition (CBI). We found that taVNS100 significantly increased CBI, translating to increased cerebello-thalamo-cortical connectivity, while 25 Hz stimulation did not differ from the sham condition. The third study investigated the effects of taVNS on gait and turning in 30 advanced PD patients. Using wearable motion sensors, we assessed levodopa-responsive and levodopa-nonresponsive gait parameters under three conditions: taVNS100, taVNS25, and sVNS. Our results showed that compared to sVNS, taVNS100 increased arm swing velocity, stride length, and decreased APA duration, while taVNS25 increased stride length, gait speed, and reduced double 360°turn duration. Patients with more severe motor symptoms (as measured by UPDRS-III scores) benefited the most from taVNS. In the fourth study, we used fMRI to investigate brainstem activation and connectivity during taVNS in PD patients. During the imaging session, we found that taVNS at 100 Hz increased NTS activity in participants that had the degeneration onset site ipsilateral to the stimulation side. Additionally, taVNS decreased LC activity irrespective of the side of degeneration onset, with NTS activity significantly predictingchanges in LC activity. Functional connectivity analyses further revealed changes in specific brain regions during taVNS, including the cerebellum, transverse pontine fibers, and insular cortex, supporting its neuromodulatory effects, however no regions survived the cluster-wise correction. Overall, our findings across all four studies highlighted the promising potential of taVNS in modulating neurophysiological and neuroimaging parameters of interest and improving symptoms in PD. In healthy individuals, taVNS enhanced cortical GABAergic activity and cerebello-thalamo-cortical connectivity. In PD patients, taVNS improved gait metrics and altered brainstem activity. The effects were frequency-dependent, with 100 Hz stimulation showing more consistent benefits. These results suggest that taVNS could serve as an adjunctive treatment for advanced PD, particularly for patients with symptoms poorly responsive to levodopa. However, further research is needed to assess the long-term effects and optimize stimulation parameters for clinical use.

• Ključne besede: vagus, noninvasive, electrostimulation, taVNS, Parkinson's disease