Razvoj in uporaba farmakometričnega modela ustekinumaba ter vrednotenje kazalnikov oksidativnega stresa pri bolnikih s kronično vnetno črevesno boleznijo

Tratenšek, Armando (avtor), Vovk, Tomaž (mentor), Drobne, David (komentor)

Kronična vnetna črevesna bolezen (KVČB), ki vključuje Crohnovo bolezen in ulcerozni kolitis, je dolgotrajno vnetje prebavnega trakta z izmeničnimi obdobji zagonov bolezni in remisije. Etiopatogeneza bolezni še ni povsem razjasnjena, pomembno vlogo naj bi imeli genetski, imunološki in okoljski dejavniki, novejše raziskave pa vse večji pomen pripisujejo tudi oksidativnemu stresu. V metaanalizi in dveh kliničnih raziskavah smo ovrednotili povezanost kazalnikov oksidativnega stresa z aktivnostjo bolezni in kakovostjo življenja bolnikov s KVČB. Pri bolnikih z ulceroznim kolitisom smo preučili povezave med koncentracijami ustekinumaba, kakovostjo življenja ter izidi zdravljenja, nato pa smo za ustekinumab razvili populacijski farmakokinetični-farmakodinamični model. Pri bolnikih s KVČB smo dokazali kopičenje kazalnikov oksidativnih poškodb biomakromolekul ob hkratnem znižanju vrednosti antioksidantov, velikost učinka pa je bila značilno večja pri aktivni bolezni kot v remisiji. Bolniki v remisiji so imeli v primerjavi z zdravimi posamezniki značilno izražen oksidativni stres, kar dodatno potrjuje njegovo vpletenost v patogenezi KVČB. Identificirali smo ključne kazalnike, ki lahko ločijo med aktivno Crohnovo boleznijo in remisijo ter med aktivnim ulceroznim kolitisom in remisijo. Kazalniki oksidativnega stresa v krvi učinkovito zaznajo vnetje, ki se odraža tudi v sistemskem krvnem obtoku, vendar niso dovolj občutljivi za prepoznavanje lokaliziranega vnetja v črevesju. Bolniki, ki remisije na podlagi C-reaktivnega proteina z zdravljenjem ne dosežejo, imajo povečan oksidativni stres že ob uvedbi terapije. Kazalniki oksidativnega stresa niso povezani s kakovostjo življenja bolnikov s KVČB, nasprotno pa je večja izpostavljenost ustekinumabu pri bolnikih z ulceroznim kolitisom povezana z višjo kakovostjo življenja. Večja izpostavljenost ustekinumabu v indukcijskem obdobju je povezana tudi z boljšimi kliničnimi, biokemičnimi ter endoskopskimi izidi zdravljenja. Pri bolnikih z ulceroznim kolitisom smo razvili populacijski farmakokinetični–farmakodinamični model tarčno pogojene farmakokinetike, v katerem smo povezali ustekinumab, značilnosti bolnikov (telesna masa brez maščob, serumski albumin in C-reaktivni protein) ter fekalni kalprotektin. Razviti model omogoča individualizacijo in optimizacijo zdravljenja z ustekinumabom pri ulceroznem kolitisu.

• Jezik: Slovenski jezik
• Ključne besede: kronična vnetna črevesna bolezen, Crohnova bolezen, ulcerozni kolitis, oksidativni stres, ustekinumab, populacijska farmakokinetika-farmakodinamika
• Vrsta gradiva: Doktorsko delo/naloga
• Tipologija: 2.08 - Doktorska disertacija
• Organizacija: FFA - Fakulteta za farmacijo
• Leto izida: 2025
• PID: 20.500.12556/RUL-175579
• COBISS.SI-ID: 257048067
• Datum objave v RUL: 05.11.2025

Sekundarni jezik

• Jezik: Angleški jezik
• Naslov: Development and application of pharmacometric model of ustekinumab and assessment of oxidative stress markers in patients with inflammatory bowel disease

Izvleček

Inflammatory bowel disease (IBD), encompassing Crohn’s disease and ulcerative colitis, is a chronic inflammatory disorder of the gastrointestinal tract characterized by alternating periods of flares and remission. Its etiopathogenesis remains unclear, however genetic, immunologic, and environmental factors are implicated, and recent research increasingly highlights a role for oxidative stress. In a meta-analysis and two clinical studies, we evaluated associations between oxidative stress-related biomarkers, disease activity, and health-related quality of life in patients with IBD. In patients with ulcerative colitis, we examined relationships between ustekinumab concentrations, quality of life, and treatment outcomes, and subsequently developed a population pharmacokinetic–pharmacodynamic (PK–PD) model for ustekinumab. We demonstrated accumulation of biomarkers of oxidative damage to biomacromolecules alongside reductions in antioxidant levels, with larger effect sizes in active disease than in remission. Patients in remission still exhibited significantly elevated oxidative stress compared with healthy controls, further supporting its involvement in IBD pathogenesis. We identified key biomarkers for distinguishing active Crohn’s disease and active ulcerative colitis from their respective remission states. Blood-based oxidative stress-related biomarkers effectively capture inflammation reflected in the systemic circulation but do not adequately detect localized intestinal mucosal inflammation. Patients who fail to achieve C-reactive protein–based remission show heightened oxidative stress already at therapy initiation. Oxidative-stress biomarkers were not associated with quality of life in IBD, while higher ustekinumab exposure in UC was associated with better quality of life. Higher ustekinumab exposure during induction was also linked to improved clinical, biochemical, and endoscopic outcomes. Finally, we developed a two-compartment, target-mediated drug disposition model that integrates ustekinumab concentrations, patient characteristics (fat-free mass, serum albumin, and CRP), and the time course of fecal calprotectin concentrations. This model supports individualized, model-informed ustekinumab dosing and treatment optimization.

• Ključne besede: inflammatory bowel disease, Crohn’s disease, ulcerative colitis, oxidative stress, ustekinumab, population pharmacokinetics-pharmacodynamics