Modulacija adaptivnih odzivov jeter z antipsihotičnima zdraviloma Aripiprazol in Olanzapin

Kramar, Barbara (avtor), Milisav, Irina (mentor)

Duševne motnje, kot sta shizofrenija in bipolarna motnja, pogosto zahtevajo vseživljenjsko zdravljenje z antipsihotiki, ki lahko, čeprav blažijo simptome, povzročijo neželene stranske učinke, vključno s presnovnim sindromom, sladkorno boleznijo tipa II in srčno-žilnimi boleznimi. Ta stanja so tesno povezana z oksidativnim stresom, ki prevladuje pri bolnikih s shizofrenijo. Namen dela je bil raziskati učinke atipičnih antipsihotikov, aripiprazola (ARI) in olanzapina (OLA), v razmerah oksidativnega stresa. Želeli smo oceniti tako zaščitne kot škodljive učinke teh zdravil, pri čemer smo se osredotočili na sposobnost preživetja celic, apoptotsko aktivnost in odzive na oksidativni stres v celični liniji hepatoma podgan Fao, ki omogoča dolgotrajno izpostavitev celic antipsihotikoma. Celice smo tretirali s terapevtsko primernimi koncentracijami antipsihotikov in izmerili vpliv oksidativnega stresa v obliki dodatka H2O2 v jetrnih celicah. Preverjali smo vpliv manjšega in povečanega oksidativnega stresa z dodatkom dveh koncentracij H2O2. Naše ugotovitve so pokazale nasprotujoče učinke ARI in OLA v razmerah oksidativnega stresa. Celice, tretirane z ARI, so imele od odmerka - odvisno boljšo stopnjo preživetja v razmerah oksidativnega stresa v primerjavi s celicami, tretiranimi z OLA, ki so bile bolj ranljive. ARI je povzročil tudi antioksidativni encimski odziv in avtofagijo, kar kaže na zaščitno vlogo pred oksidativnimi poškodbami. Vendar pa je ARI povzročil mitohondrijski oksidativni stres in oslabljeno stresno signalizacijo ter povečano aktivacijo kaspaz, v primerjavi z OLA, ki je povzročil zmanjšano sposobnost preživetja celic v razmerah povečanega oksidativnega stresa, vendar povečano občutljivost na stres, kar smo zaznali preko aktiviranja signalnih poti, kot sta MAPK in STAT3. OLA je poleg tega povzročil večjo proteasomsko aktivnost v razmerah povečanega stresa. Te ugotovitve prikazujejo različne celične odzive na antipsihotika ARI in OLA ter poudarjajo pomen prilagojenih strategij zdravljenja za ublažitev stranskih učinkov. Poleg tega naše ugotovitve poudarjajo pomen raziskovanja z dolgotrajnim tretiranjem celičnih modelov za opazovanje ravnotežnega stanja antipsihotikov ter potrebo po skrbnem spremljanju dolgoročnega zdravljenja z ARI zaradi možnih patoloških izidov.

• Jezik: Slovenski jezik
• Ključne besede: Antipsihotik, aripiprazol, olanzapin, duševne motnje, shizofrenija, bipolarna motnja, jetra, metabolni stranski učinki, DILI, oksidativni stres, celična vitalnost, antioksidativni odgovor, MAPK, STAT3, okvare DNA, apoptoza, avtofagija, UPR
• Vrsta gradiva: Doktorsko delo/naloga
• Organizacija: MF - Medicinska fakulteta
• Leto izida: 2025
• PID: 20.500.12556/RUL-168590
• Datum objave v RUL: 18.04.2025

Sekundarni jezik

• Jezik: Angleški jezik
• Naslov: Modulation of Liver Adaptive Responses by Antipsychotic Drugs Aripiprazole and Olanzapine

Izvleček

Mental disorders, such as schizophrenia and bipolar disorder, often necessitate lifelong treatment with antipsychotic drugs, which, while alleviating symptoms, can lead to adverse side effects including metabolic syndrome, type II diabetes and cardiovascular disease. These conditions are closely tied to oxidative stress, which is prevalent in patients with schizophrenia. This study investigated the effects of atypical antipsychotics, aripiprazole (ARI) and olanzapine (OLA), under oxidative stress conditions. We aimed to assess both, the protective and harmful effects of these drugs, focusing on cell viability, apoptotic activity and oxidative stress responses in Fao rat hepatoma cell line, which enables continuous treatment with the drugs. Cells were treated with therapeutically relevant concentrations of ARI and OLA and exposed to oxidative stress via H2O2. We assessed a moderate and severe effect of oxidative stress through two H2O2 concentrations and our findings revealed contrasting effects of ARI and OLA under these conditions. ARI-treated cells exhibited dose-dependent improved survival rates under oxidative stress conditions compared to OLA- treated cells, which exhibited increased vulnerability. ARI also induced a significant antioxidative enzyme response and autophagy, implying a protective role against oxidative damage. However, ARI induced mitochondrial oxidative stress and displayed blunted stress signaling and apoptotic activity, whereas OLA exhibited reduced cell viability in severe oxidative stress conditions but heightened sensitivity to stress activating pathways like MAPK and STAT3, as well as inducing increased proteasomal activity in severe stress conditions. These findings highlight the differential cellular responses to ARI and OLA, underlining the importance of personalized treatment strategies to mitigate side effects while optimizing therapeutic benefits. In addition, our findings highlight the importance of using repeatedly-treated cell models to observe the steady state of antipsychotics and the need for careful monitoring of long-term ARI treatment due to potential pathological outcomes.

• Ključne besede: Antipsychotic, aripiprazole, olanzapine, mental disorders, schizophrenia, bipolar disorder, liver, metabolic side effects, DILI, oxidative stress, cell viability, antioxidant response, MAPK, STAT3, DNA damage, apoptosis, autophagy, UPR