Genomski pristop k pojasnjevanju in preprečevanju mrtvorojenosti

Dolanc Merc, Maja (avtor), Tul Mandić, Nataša (mentor), LOVREČIĆ, LUCA (komentor)

Izhodišča: Nepojasnjena mrtvorojenost je opredeljena kot mrtvorojenost brez jasnega vzroka kljub vsem opravljenim natančnim preiskavam in analizam. Po podatkih iz literature ostane 25–60 % primerov mrtvorojenosti nepojasnjene. Genetski vzroki so odgovorni za določen delež mrtvorojenosti. Po sistematičnem pregledu literature smo ugotovili, da je do sedaj objavljenih samo devet študij, ki opisujejo genetske pristope k obravnavi nepojasnjene mrtvorojenosti. Nekatere patogene različice genov, povezanih s srčnimi boleznimi (kardiomiopatijami, kanalčkopatijami), so odgovorne za posamezne primere mrtvorojenosti. Namen naše raziskave je bil, da bi z molekularno kariotipizacijo, eksomskim sekvenciranjem in trio eksomskim pristopom pojasnili vzroke za večji delež primerov nepojasnjene mrtvorojenosti. Hkrati smo želeli izpopolniti klinično pot obravnave mrtvorojenosti in s tem izboljšati klinično svetovanje parom po rojstvu mrtvega ploda. Metode: Naša študijska skupina je obsegala 55 primerov nepojasnjene mrtvorojenosti, ki so izpolnjevali vključitvene kriterije (zdrave ženske z enoplodno nosečnostjo, ki je potekala brez zapletov). Molekularna kariotipizacija je bila opravljena na vseh 55 primerih, trio eksomska analiza pa na 19 primerih. Rezultati: Z molekularno kariotipizacijo smo odkrili eno patogeno različico, ki ni bila povezana z mrtvorojenostjo, ter 26 različic nejasnega pomena, od katerih nobena ni potrdila povezave z nepojasnjeno mrtvorojenostjo. Z eksomskim sekvenciranjem smo odkrili 15 različic, o katerih so predhodno poročali v člankih o nenadnih nepojasnjenih primerih mrtvorojenosti, kardiomiopatijah in/ali motnjah srčnega ritma. Omenjene različice so zanimivi kandidatni geni za mrtvorojenost in s tem za nadaljnjo genetsko analizo. Vse odkrite različice so bile po novih smernicah ACMG klasificirane kot VUS. Nobena od odkritih različic pri plodu ni nastala de novo. Zaključki: Z našo raziskavo nismo ne z molekularno kariotipizacijo ne z eksomskim sekvenciranjem in trio eksomskim pristopom odkrili jasnega vzroka za analizirane primere nepojasnjene mrtvorojenosti. Odkrili pa smo nekaj zanimivih različic nejasnega pomena, ki so klinično pomembne v analizi mrtvorojenosti, vendar bi bile za jasnejše sklepe potrebne obsežnejše analize. S to raziskavo smo dopolnili in izdelali algoritem obravnave mrtvorojenosti in parom, ki so utrpeli nepojasnjeno mrtvorojenost, bi na podlagi tega lahko v prihodnje ponudili tudi možnost trio eksomskega testiranja panelov za kardiomiopatije, kanalčkopatije in nenadne smrti pri mladih.

• Jezik: Slovenski jezik
• Ključne besede: nepojasnjena mrtvorojenost, molekularna kariotipizacija, trio eksomska analiza, kardiomiopatije, kanalčkopatije.
• Vrsta gradiva: Doktorsko delo/naloga
• Organizacija: MF - Medicinska fakulteta
• Leto izida: 2025
• PID: 20.500.12556/RUL-166873
• Datum objave v RUL: 29.01.2025

Sekundarni jezik

• Jezik: Angleški jezik
• Naslov: Genomic approach in explaining and preventing stillbirths

Izvleček

Background: An unexplained stillbirth is defined as a stillbirth without a clear cause despite all thorough investigations and analyses. According to data from the literature, between 25-60 % of stillbirth cases remain unexplained. Genetic causes are responsible for a certain proportion of stillbirths. After a systematic review of the literature, we concluded that so far there are only 9 published studies describing genetic approaches to the treatment of unexplained stillbirth. Some pathogenic variants of genes associated with heart diseases (cardiomyopathies, channelopathies) are responsible for individual cases of stillbirth. The aim of our research was to clarify the causes of a greater proportion of cases of unexplained stillbirths using molecular karyotyping, exome sequencing and the trio exome approach. At the same time, we wanted to perfect the clinical path of dealing with stillbirth and thereby improve clinical counseling for couples after the birth of a stillborn fetus. Methods: Our study group included 55 cases of unexplained stillbirth that met the inclusion criteria (healthy women with a singleton pregnancy without complications). Molecular karyotyping was performed on all 55 cases, and trio exome analysis on 19 cases. Results: Molecular karyotyping revealed 1 pathogenic variant that was not associated with stillbirth and 26 variants of unclear significance, none of which confirmed an association with unexplained stillbirth. Using exome sequencing, we identified 15 variants previously reported in articles on sudden unexplained stillbirths, cardiomyopathies and/or heart rhythm disorders. The mentioned variants represent interesting candidate genes for stillbirth and thus for further genetic analysis. All detected variants were classified as VUS according to the new ACMG guidelines. None of the detected variants arose de novo in fetus. Conclusions: In our study, neither molecular karyotyping nor exome sequencing and the trio exome approach revealed a clear cause for our analyzed cases of unexplained stillbirth. Nonetheless, we identified some interesting variants of unclear significance that are clinically relevant in stillbirth analysis but would require more extensive analyses. With our research, we supplemented and created the algorithm for dealing with stillbirths and based on this we will be able to offer couples who have suffered unexplained stillbirths the option of trio exome testing of panels for cardiomyopathies, channelopathies and sudden death in young people.

• Ključne besede: unexplained stillbirth, molecular karyotyping, trio exome analysis, cardiomyopathies, channelopathies.