Zaščitna vloga biliverdin reduktaze pred hipoksično reoksigenacijskimi poškodbami endotelija

Sharma, Kuldeepak (avtor), Žiberna, Lovro (mentor)

Biliverdin reduktaza (BVR), ključni encim v presnovni poti razgradnje hema, ima ključno vlogo pri ohranjanju celovitosti endotelija z pretvorbo biliverdina (BV) v bilirubin (BR), ki je močan endogeni antioksidant. Ta študija raziskuje zaščitno vlogo BVR proti oksidativnemu stresu v človeških žilnih endotelijskih celicah, s poudarkom na njeni interakciji s signalno potjo zunajceličnih signalno reguliranih kinaz (ERK1/2). Naše ugotovitve kažejo, da inhibicija aktivnosti BVR, zlasti z apomorfinom, bistveno zmanjša citoprotektivne in antioksidativne učinke bilirubina in biliverdina, kar poudarja ključno vlogo BVR pri obrambnih mehanizmih endotelijskih celic. Ugotovili smo neposredno povezavo med aktivnostjo BVR in modulacijo ERK1/2, kjer aktivacija ERK1/2 oslabi zaščitne učinke BVR v pogojih oksidativnega stresa, vključno s hipoksijo-reoksigenacijo. Nasprotno pa je inhibicija ERK1/2 z uporabo PD-98059 obnovila in okrepila antioksidativno zmogljivost bilirubina, kar poudarja negativno regulativno vlogo ERK1/2 pri zaščiti, ki jo posreduje BVR. Poleg tega je uporaba inhibitorjev C-box in D-box, usmerjenih v vezavo BVR-ERK1/2, razkrila različne vplive na aktivnost BVR; inhibicija C-box je zmerno izboljšala antioksidativno funkcijo BVR, medtem ko inhibicija D-box ni pokazala pomembnega učinka. Naša raziskava o prikazuje vlogo apomorfina na aktivnost BVR, kar vodi do zmanjšanja ravni BR in povečanja oksidativnega stresa v aortnih obročkih, izpostavljenih ROS, ki jih inducira ABAP. Ugotovitve poudarjajo terapevtski potencial modulacije osi BVR/ERK1/2 za izboljšanje aktivnosti BVR, zmanjšanje oksidativnega stresa in izboljšanje delovanja endotelija. Kombinacija BR in ERK1/2 inhibitorjev se je izkazala za posebej učinkovito pri zmanjševanju ravni ROS, izboljšanju funkcije endotelija in preprečevanju poškodb žil. Ta raziskava izpostavlja BVR kot obetaven terapevtski cilj za endotelijsko disfunkcijo, povezano z oksidativnim stresom, in za srčno-žilne bolezni. Prihodnje študije naj se osredotočijo na razvoj specifičnih modulatorjev aktivnosti BVR in raziskovanje njegovih interakcij z drugimi signalnimi potmi, da bi v celoti izkoristili njegov zaščitni potencial v kliničnih okoljih.

• Jezik: Slovenski jezik
• Ključne besede: biliverdina (BV, bilirubin (BR), Biliverdin reduktaza (BVR)
• Vrsta gradiva: Doktorsko delo/naloga
• Organizacija: MF - Medicinska fakulteta
• Leto izida: 2024
• PID: 20.500.12556/RUL-166282
• Datum objave v RUL: 01.01.2025

Sekundarni jezik

• Jezik: Angleški jezik
• Naslov: Protective role of biliverdin reductase against hypoxia reoxygenation injury on endothelium

Izvleček

Biliverdin reductase (BVR), a critical enzyme in the heme catabolic pathway, plays a pivotal role in maintaining endothelial integrity by converting biliverdin (BV) to bilirubin (BR), a potent endogenous antioxidant. This study explored the protective role of BVR against oxidative stress in human vascular endothelial cells, emphasizing its interaction with the extracellular signal-regulated kinase (ERK1/2) signaling pathway. Our findings demonstrated that inhibition of BVR, particularly through apomorphine, significantly reduced the cytoprotective and antioxidant effects of bilirubin and biliverdin, underscoring BVR’s essential role of BVR in endothelial cellular defense mechanisms. We identified a direct link between BVR activity and ERK1/2 modulation, wherein ERK1/2 activation impaired BVR’s protective effects of BVR under oxidative stress conditions, including hypoxia-reoxygenation injury. Conversely, the inhibition of ERK1/2 by PD-98059 restored and amplified the antioxidant capacity of bilirubin, highlighting the negative regulatory role of ERK1/2 in BVR-mediated protection. Additionally, the use of C-box and D-box inhibitors targeting BVR-ERK1/2 binding revealed differential effects on BVR activity, with C-box inhibition modestly enhancing BVR’s antioxidative function of BVR, while D-box inhibition showed minimal effects. Our study also demonstrated the detrimental effect of apomorphine on BVR activity, leading to diminished BR levels and increased oxidative stress in arterial rings exposed to ABAP-induced ROS. These findings highlight the therapeutic potential of modulating the BVR/ERK1/2 axis to enhance BVR activity, mitigate oxidative stress, and improve vascular health. Notably, the combination of BR and ERK1/2 inhibitors was particularly effective at reducing ROS levels, improving endothelial function, and preventing vascular damage. This research highlights BVR as a promising therapeutic target for oxidative stress-related endothelial dysfunction and cardiovascular diseases. Future studies should focus on developing specific modulators of BVR activity and exploring its interactions with other signaling pathways to fully harness its protective potential in clinical settings.

• Ključne besede: antioxid, bilirubin biliverdin, cellular antioxidant, hypoxia-reoxygenation